Les candidoses

 




4. Pathogénèse des candidoses buccales.



Les levures du genre Candida sont des commensaux de l’Homme. La colonisation débute tôt, puisqu’une étude a relevé que 7,1% des enfants étaient colonisés par des Candida ou d’autres levures le jour même de leur naissance et que 96% présentaient une colonisation buccale au terme du premier mois de vie [315].


Chez l’adulte, la colonisation est courante puisqu’on retrouve de Candida dans 80% des fèces des adultes sains [316].


En 1991, Soll et al ont montré que plusieurs surfaces du corps pouvaient être colonisées chez un patient asymptomatique, notamment la muqueuse buccale et vaginale ainsi que la marge anale [317].


Néanmoins, le maintien des Candida à leur statut de commensaux implique que l’équilibre hôte/Candida ne soit pas perturbé. Si un déséquilibre survient en faveur des Candida (le plus souvent une baisse de l’immunité de l’hôte ou la prise d’antibiotiques), les levures peuvent se multiplier et devenir des pathogènes opportunistes responsables de candidoses superficielles ou profondes.


Lorsque la quantité et/ou la virulence de la souche colonisatrice est suffisamment élevée, les Candida peuvent infiltrer la sous-muqueuse. La pénétration de l’épithélium ou de l’endothélium est possible grâce à la sécrétion par les levures de certains facteurs de virulences comme des protéases et des phospholipases ou grâce à l’existence de lésions préexistantes (blessures sous-prothétiques, ulcères gastro-duodénaux, etc…).


A partir de ce foyer initial, les levures peuvent coloniser les tissus environnants de proche en proche ou disséminer par voie hématogène dans tout l’organisme.





Mécanismes développés par les Candida pour coloniser l’hôte.



1) L’adhésion.


L’adhésion des Candida à l’épithélium ou à l’endothélium de l’hôte est la première étape indispensable à toute colonisation. En effet, le temps de génération dans un milieu favorable est de 1,5 heures, ce qui est insuffisant pour maintenir un portage important dans la cavité buccale si le débit salivaire est normal [338].


La capacité d’adhésion de plusieurs espèces de Candida sur l’épithélium gingival a été étudiée. In vitro, C. albicans et  C. tropicalis ont une meilleure capacité d’adhésion que C. glabrata [339, 340].


La faible capacité d’adhésion de C. glabrata à l’épithélium buccal serait due à son incapacité à effectuer la transition blastospore-hyphe. La conversion en hyphe est en effet un élément clé pour l’adhésion et la persistance de C. albicans [341].


Les Candida adhèrent à différents types de cellules dont les cellules épithéliales [342], les cellules endothéliales [343] et les cellules phagocytaires [344].


C. albicans exprime des adhésines (terme générique pour les molécules d’adhésion) qui reconnaissent des protéines de la matice extracellulaire dont le collagène [348’], la fibronectine [346], le fibrinogène [348], la laminine [345] et l’entactine [347]. Il s’agit notamment de:


a) Protéines de surfaces similaires aux intégrines αMβ2, αXβ2 et α5β1 que l’on trouve chez les mammifères. Elles se fixent aux récepteurs endothéliaux et épithéliaux tels que la fibronectine et iC3b [349, 350].


b) Lectines-like adhésines regroupant des protéines qui lient le fucosyl, le N-acétyl-D-glucosamine [351, 352] ou le galactoside [353, 354] présents à la surface de l’épithélium buccal. Ces adhésines peuvent aussi lier les polysaccharides de surface des Streptocoques [355].


c) Partie glucidique des mannoprotéines. Ce sont des récepteurs pour les glycoprotéines des macrophages de la rate [356].



Dans le cas des candidoses buccales, l’adhésion aux multiples composants de la salive [357-359], aux prothèses [360] et aux bactéries buccales [361] est un préalable indispensable à la colonisation.



Tableau récapitulatif des mécanismes d’adhésion des Candida selon Cannon et al [338].


Mécanisme d’adhésion        adhésine de Candida        Récepteur/ ligand            Tissus de l’hôte


Hydrophobicité                  Protéines de surfaces        Surfaces hydrophobes    Cellules épithéliales

                                                                                                                                Matériaux dentaires


Protéines-protéines            « intégrines-like »            iC3b; C3d; polypeptides   Cellules épithéliales

                                            (ex: αMβ2)                        avec séquence RGD (ex:   matrice extracellulaire

                                                                                      fibronectine)

                                            Protéines de surface        C3d, protéines de la

                                                                                     matrice extracellulaire

                                                                                     (ex: fibrinogène)


« Lectines-like »                Protéines de surface         Fucose ou résidus            Cellules épithéliales

                                                                                      GlcNAc, résidus

                                                                                      Fucα1-2Galβ


                                           Protéines de surface (?)    Streptocoques oraux        Epithélium colonisé,

                                                                                                                                plaque dentaire


                                           Mannoprotéines des          Récepteurs aux glyco-    Cellules épithéliales

                                           fimbriae                              sphingolipides



Indéfini                                Inconnu                             Glycosphingolipides        Cellules épithéliales


                                            Partie glucidique des         Inconnu                            Macrophages

                                            mannoprotéines de la

                                            paroi






2) La formation de biofilms.


Selon la définition proposée par Donlan et Costeron en 2002, un biofilm est une communauté de cellules irréversiblement liées à un substrat, entourées d’une matrice extracellulaire composée de polymères produits par les cellules elle-mêmes et possédant un phénotype modifié par rapport à la forme planctonique notamment concernant le taux de croissance et l’expression des gènes [454].


Un biofilm complètement hydraté est composé de cellules (environ 15% en volume) et d’une matrice (85% en volume). Les cellules sont emprisonnées dans la matrice formant des « champignons » et des tours. Des « canaux à eau » séparent ces microcolonies et permettent la circulation des nutriments [455].



La colonisation par C. albicans est classiquement décrite comme un processus par étape avec:


1) L’adhérence au substrat étranger (tissus de l’hôte ou dispositif médical tel que cathéter ou prothèse dentaire)


2) La prolifération des levures avec le début du développement d’hyphes dans un biofilm


3) La maturation du biofilm et la pénétration dans l’épithélium



L’adhérence de C. albicans à un substrat solide ou à d’autres cellules est l’étape initiale du développement du biofilm. 30 minutes déjà après l’adhésion de Candida sur du polystyrène, on constate une modification importante dans l’expression des gènes [444]. On note par exemple une expression augmentée de certains gènes participant au métabolisme du souffre (production augmentée de méthionine et cystéine) [445].  



L’architecture stratifiée, observée aussi bien in vitro qu’in vivo, suggère que les changements morphologiques levures-hyphes jouent un rôle important dans la maturation du biofilm [446].


On constate malgré tout que les Candida artificiellement « bloqués » dans le stade morphologique levure ou le stade hyphe sont capables de former des biofilms. Ils sont néanmoins rudimentaires et moins stables que ceux formés par les souches sauvages [447].


Une des caractéristiques des biofilms aussi bien bactériens que fongiques est la présence d’une matrice extracellulaire. Ce matériel extracellulaire complexe fourni une défense contre les phagocytes, sert d’échafaudage pour maintenir l’intégrité de la matrice et limite la diffusion des substances toxiques [448].


Cette matrice est composée de glucides, de protéines, de phosphore, de glucose et d’hexosamine. De nombreux composants restent à identifier [449].


Sans surprise, on constate que les biofilms se développant dans un flux continu sont plus résistant mécaniquement et présentent une meilleure résistance aux antifongiques que ceux se développant dans des conditions statiques [450]. 



Bien que les Candida existent à l’état de cellules individualisées (levures), ils sont capables de coordonner leurs activités par l’intermédiaire de facteurs de signalisation afin de s’organiser en biofilms [451].


On a notamment identifié un mécanisme de quorum sensing qui, par l’intermédiaire de farnesol, inhibe la formation des hyphes dans les cultures dont la densité est trop importante [452].


Une hypothèse sur la signification biologique de cette répression des hyphes est qu’elle pourrait participer à la dissémination des levures dans des sites encore non colonisés.


En effet, lorsque le biofilm mature a épuisé les nutriments de son environnement immédiat, la production et le relarguage de cellules filles moins adhérentes que les hyphes (c’est-à-dire les levures) permettrait de coloniser d’autres surfaces [453].



3) La pénétration de l’épithélium de l’hôte.


Candida albicans est l’espèce prédominante dans pratiquement toutes les formes de candidoses ce qui explique que les relations de cet organisme avec les cellules de l’hôte ont été étudiées en grands détails.


Un facteur clé de sa virulence semble être sa capacité de conversion de cellules ovoïdes bien individualisées (blastospores) en hyphes filamenteux d’aspect buissonnant [318, 319].


Des études microscopiques ont démontré que l’état d’hyphe était la forme invasive de C. albicans puisque des hyphes ont été retrouvés à l’intérieur de cellules épithéliales alors que les blastospores sont généralement retrouvés à la surface de l’épithélium ou entre les cellules [320, 321].


La présence de cellules fongiques à l’intérieur de cellules épithéliales a par exemple été démontrée dans le cas de candidoses oro-pharyngées [322], vaginales [323] ou cutanées [324]. On pense que cette localisation intracellulaire protège les Candida des défenses immunitaires de l’hôte [325].


Deux mécanismes différents d’invasion de l’épithélium buccal ont été décrits:


Le premier est la production par le Candida d’enzymes lytiques telles que les protéinases aspartiques sécrétées ou SAPs (secreted aspartic proteases). On pense que ces enzymes (il s’agit d’une famille de dix membres de SAP1 à SAP10) permettent de digérer la surface de l’épithélium et de créer ainsi une brèche pour une colonisation en profondeur. La production de SAPs serait indispensable pour la pénétration des épithéliums kératinisés [321, 326].


Les SAPs ont été confirmés dans leur rôle de facteur de virulence majeur par des études in vitro sur des C. albicans dont les gènes codant pour les SAPs ont étés disruptés. Ces mutants possédaient une capacité réduite d’endommages des cellules épithéliales buccales et vaginales [327, 328].


In vivo, ces mêmes mutants ont montré une virulence diminuée dans les candidoses vaginales chez le rat [329].


L’autre mécanisme d’invasion est l’endocytose des cellules fongiques par les cellules épithéliales. Il a été observé que C. albicans induisait les cellules épithéliales à produire des pseudopodes qui entourent le Candida et l’attirent à l’intérieur de la cellule [330].


De nombreuses cellules ont démontré une capacité à internaliser C. albicans. Il s’agit notamment des cellules HeLa, des cellules HET1-A de l’œsophage, des cellules FaDu du pharynx et des cellules OKF6/TERT-2 de l’épithélium buccal [331, 332].


Les blastospores et les hyphes sont tous deux capables d’induire l’endocytose. On constate néanmoins une capacité plus élevée des hyphes à déclencher ce mécanisme. Cela implique pour certains auteurs que la forme hyphe exprime une molécule spécifique (invasine-like) qui est reconnue par un ou plusieurs récepteurs de la cellule épithéliale, déclenchant alors le processus d’internalisation [330]. 


Lorsque des Candida pénètrent dans la circulation sanguine, suite à une brèche gasto-intestinale ou à la pose d’un cathéter par exemple, ils doivent franchir l’endothélium afin de pouvoir coloniser les tissus et organes avoisinants.


On connaît trois mécanismes d’évasion des Candida à travers l’endothélium. Le premier est la phagocytose du champignon par un leucocyte qui sort ensuite de la circulation par diapédèse [333].


Le second mécanisme est le passage des Candida entre les cellules endothéliales. Ce mode d’évasion est rendu possible dans les reins grâce aux fenestrations existant dans le revêtement endothélial.


Le troisième mécanisme implique l’endocytose du Candida par les cellules endothéliales. Comme dans le cas des cellules épithéliales, des pseudopodes entourent le champignon et provoquent son internalisation [334, 335].  On a, là aussi, constaté que les hyphes provoquaient beaucoup plus efficacement l’endocytose que les blastospores [336].


Il est maintenant établi que C. albicans interagit différemment avec les différents lits vasculaires. Chez l’Homme, les hyphes sont fortement endocytés par l’endothélium de la veine ombilicale [336] alors que ce sont les blastopores qui sont internalisés le plus rapidement par les cellules endothéliales de la micro-vascularisation de cerveau [337].


Il ne faut donc pas sous-estimer la capacité des blastospores à traverser l’endothélium. On se souvient que certains Candida incapables de former des hyphes comme C. glabrata sont aussi responsables de candidoses disséminées par voie hémathogène.





Ci-dessous, la comparaison entre les facteurs de virulence de C. albicans et de C. glabrata adapté de Li et al [362].


                                                                                C. glabrata                        C. albicans



Sites de l’infection [363]                                        buccal, vaginal, sang,        buccal, vaginal, sang,           


                                                                               système urinaire               système urinaire


Mortalité en cas d’infection systémique [364]        haute                                 haute


Virulence chez l’animal [365]                                 bas                                    haut


Adhérence aux kératinocytes buccaux [366]        bas                                    haut


Adhérence aux matériaux dentaires [367]            haut                                    bas


Gènes SAP [368]                                                  absent                                présent


Production de protéases extracellulaires [369]    bas                                     haut


Production de phospholipases [370]                    bas                                     haut


Switching phénotypique [371]                              présent                               présent


Filamentation [372]                                               pseudo hyphes                  vrai hyphes et pseudo-        

                                                                                                                        hyphes


Résistance à l’histatine [373]                                haut                                   bas


Résistance aux azolés [374]                                haut                                    relativement bas




Mécanismes de résistance développés par l’hôte.



Les mécanismes de défense de l’hôte mis en œuvre lors d’une infection par des Candida sont nombreux et diffèrent selon la localisation et le type de candidose [430].


L’immunité innée est très importante en cas d’infection des muqueuses et fait intervenir les phagocytes professionnels (neutrophiles et monocytes/macrophages), les cellules NK (Natural Killer), les cellules dendritiques et les cellules épithéliales.


Ces cellules présentent 1) une activité directe anti-candida et 2) une activité de régulation par la production de cytokines qui stimulent le chimiotactisme, la prolifération et la différenciation de cellules participant aussi bien à l’immunité innée qu’adaptative.


Ces cytokines vont stimuler la réponse des  lymphocytes T helper (Th) qui vont produire à leur tour des cytokines selon un profil spécifique (Th0, Th1, Th2) mobilisant les cellules phagocytaires et non phagocytaires.

Immunité non spécifiques.


Rôle des cellules de l’épithélium buccal.


Les cellules épithéliales de la muqueuse buccale sont constamment exposées à la flore microbienne. Elles jouent un rôle important comme première ligne de défense contre l’infection. L’importance de ce type cellulaire est mis en évidence par le fait que les greffes autologues de peau utilisées pour combler un défaut intra-buccal suite à une résection due à un cancer buccal, sont plus fréquemment infectées par des Candida [379].


Dans plusieurs études, les cellules de l’épithélium buccal ont montré une activité directe anti-Candida. En plus de la synthèse de peptides antibiotiques tel que la calprotectin et les défensines qui possèdent une activité antifongique avérée [380], les cellules épithéliales présentent un résidu hydrocarboné labile en milieu acide qui paraît jouer un rôle important dans la lutte contre divers Candida dont C. albicans, C. glabrata, C. dubliniensis et C. krusei [381-383].


Certaines cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle régulateur de l’activité anti-Candida des cellules épithéliales. Il a par exemple été démontré que la cytokine IL-1α augmente la capacité des kératinocytes à éliminer les Candida [384].


On constate également une augmentation de la synthèse de calprotectine et de défensine-β par les cellules épithéliales exposées à des cytokines pro-inflammatoires [385, 386].


Grâce aux cytokines, les cellules épithéliales des muqueuses agissent de manière synergique avec les phagocytes pour éliminer les pathogènes [387]. Il a notamment été démontré in vitro que les cellules de l’épithélium buccal pouvaient, par l’intermédiaire d’IL-1α, augmenter l’activité anti-Candida des PMN [388].


Les protéines de la salive tels que la lactoferrine, l’histatine, le lysosyme, la lactoperoxydase les mucines et les IgAs interfèrent également avec l’adhésion et la croissance des Candida dans la cavité buccale [427]





Rôle des phagocytes professionnels.


C’est le mécanisme de protection dominant contre les candidoses disséminées. Les déficits quantitatifs ou qualitatifs des neutrophiles et des monocytes sont associés à des candidoses disséminées.


Le recrutement des phagocytes (neutrophiles et macrophages) vers le site muqueux infecté est le principal processus de défense de l’immunité innée. Les neutrophiles sont les premiers et les plus abondants leucocytes recrutés en cas de candidose [389].  Le déplacement des neutrophiles à l’intérieur de la muqueuse buccale nécessite leur extravasation depuis le capillaire à travers les cellules endothéliales, puis leur migration jusqu’à l’épithélium.


Les premières interactions entre les cellules épithéliales et les neutrophiles impliquent des intégrines α2 (particulièrement CD11b/18) présentent sur les neutrophiles et un ligand non-identifié sur la muqueuse [390].


Les déplacements des neutrophiles à l’intérieure de l’épithélium requirent ensuite la présence de CD47 à la surface des cellules épithéliales qui interagit avec une protéine régulatrice (SIRPα: Signal Regulatory Protein α) des PMN [391].


Neutrophiles et monocytes sont capables de tuer ou d’endommager les levures aussi bien que les hyphes ou les pseudo-hyphes [428].


La grande taille des hyphes de Candida rend la phagocytose directe impossible. Néanmoins, plusieurs phagocytes peuvent collaborer et provoquer la destruction extracellulaire du champignon [427].


Neutrophiles et monocytes reconnaissent et ingèrent les levures opsonisées ou non grâce à leurs récepteurs de surface de type toll-like, de récepteurs pour le mannane ou de récepteurs pour le β-glucane. L’activation de ces récepteurs stimule des fonctions antifongiques spécifiques [429].


Les communications entre cellules épithéliales et phagocytes est avérée in vitro [392] et il est démontré que les cytokines pro-inflammatoires de type TNFα augmentent l’adhésion des PMN à l’épithélium et facilite leur migration [393].


Les neutrophiles sont indispensables pour maintenir les Candida à leur statut de commensaux. On retrouve d’ailleurs de manière quasi constante de nombreux neutrophiles dans les coupes histologiques de tissus infectés par des Candida [394, 395].


Il est d’ailleurs avéré que les patients présentant un défaut de la quantité ou de la qualité des neutrophiles sont plus à risque de candidose [396, 397].


Ainsi, une hypofonction sévère des PMN salivaires telle que celle rencontrée chez les sujets cancéreux traités par chimiothérapie [399] ou chez les patients âgés [400] est un facteur de risque pour les candidoses buccales [401].


Les neutrophiles sont, in vitro, les leucocytes ayant la plus forte activité anti-candida [402]. Ceci a été confirmé récemment par Schaller et al qui ont utilisé un modèle tri-dimensionnel in vitro de candidose buccale supplémenté avec des neutrophiles. La présence des neutrophiles a permis une réduction significative aussi bien de la pénétration des Candida que des dommages tissulaires [403].


Curieusement, cet effet protecteur subsiste lorsque le contact physique direct entre les PMN et C. albicans est empêché. Ceci suggère qu’il existe une régulation réciproque anti-Candida entre les cellules épithéliales et les PMN plutôt qu’une action directe des PMN sur les Candida.


Plusieurs études ont fourni des preuves que l’augmentation de la susceptibilité aux candidoses buccales chez les sujets HIV+ est due, du moins partiellement, à une défaillance dans l’activation des PMN par les cytokines [404, 405].


Les PMN issus de patients au stade sida ont montré une efficacité chimiotactique réduite ainsi qu’une capacité de phagocytose diminuée [406, 407].


Les malfonctions des PMN s’aggravent avec la durée de l’infection par le VIH et on constate une relation inversement proportionnelle au nombre de CD4+ [408, 409].


Puisque les PMN ne sont pas susceptibles d’être directement infectés par le HIV, plusieurs chercheurs ont proposé que le déclin fonctionnel des PMN devait être dû à la baisse de production de facteurs de croissance et de cytokines par les cellules T-CD4+, les monocytes et les macrophages dont le nombre diminue durant la maladie [408, 410].


Pour supporter cette hypothèse, des études aussi bien in vivo qu’in vitro, ont démontré que les PMN provenant de sujets HIV+ retrouvaient une fonction normale après avoir été supplémentés en facteurs de croissance et en cytokines exogènes [411, 412].


L’effet protecteur des PMN est spécifique à la muqueuse buccale. En effet, si une activation des PMN stimule la guérison d’une candidose buccale, il n’a pas d’effet sur une candidose vaginale, provoquant plutôt une exacerbation des symptômes [413]. On ne constate également aucune augmentation de la susceptibilité aux candidoses vaginales chez les patientes VIH+ [414, 415].



Rôle des cellules dendritiques.


Les cellules dendritiques jouent un rôle important en liant l’immunité innée et l’immunité adaptative.


Les cellules dendritiques phagocytent aussi bien les levures que les hyphes. L’ingestion de levure induira les cellules T-CD4+ à se différencier dans la voie Th1 alors que l’ingestion d’hyphe stimulera les cellules T-CD4+ dans la voie Th2 [432].


On sait que l’activation du Toll-like recepteur de la cellule dendritique par la levure provoquera le recrutement de la molécule adaptatrice intracellulaire MyD88. Cet adaptateur moléculaire activera une cascade de signalisation qui permettra le démarrage d’une réponse de type Th1 [429].



Immunité spécifique


Rôle de l’immunité à médiation cellulaire.


Elle joue un rôle prédominant dans la prévention des candidoses du système digestif.


Une des caractéristiques des candidoses oro-pharyngées est leur haute prévalence lorsque le nombre de lymphocytes T-CD4+ passe en dessous de 200 cellules/μl. Cette baisse de la quantité de lymphocytes T est rencontrée dans le sida mais aussi lors d’immunodépression suite à une corticothérapie, une transplantation d’organe, une chimiothérapie anti-cancéreuse ou chez les patients souffrant de candidose cutéano-muqueuse chronique (CMC) [427].


Curieusement, plusieurs études ont montré qu’il n’y avait pas de déficience dans l’immunité à médiation cellulaire chez les patients VIH- atteint de candidose buccale [416]. De plus, les lymphocytes T issus de patients VIH+ souffrants de candidose buccale présentaient une fonction normale [417].


Une hypothèse pour expliquer la forte corrélation entre le nombre de lymphocyte T-CD4+ et la candidose oro-pharyngée est que, passé en-dessous de la limite des 200 cellules/μl, la protection de la muqueuse buccale est uniquement assurée par les mécanismes locaux [414, 415].


Plusieurs études animales ont confirmé le rôle dominant des lymphocytes T-CD4+ sur la résistance aux Candida. Une candidose se déclare lorsqu’ils sont en quantité insuffisante [418, 419] et lorsque la quantité normale de lymphocytes T-CD4+ est rétablie, la guérison survient [420]. On détecte dans ces cas la présence de cytokines de type Th-1 dans les nœuds lymphatiques du voisinage [421].


Lors d’infection des muqueuses, il est reconnu qu’une production de cytokines de profil Th1 (principalement l’interleukine-12 et l’interféron-γ ) est associé à une bonne défense de l’hôte [430].


Ces cytokines sont impliquées dans l’activation de fonctions antifongiques chez  les cellules de l’immunité innée comme le respiratory burst (relargage de radicaux libres) et la dégranulation.


Par contre, un profil de cytokines de type Th2 est habituellement associé à des formes plus sévères de candidose. Ces cytokines (principalement l’interleukine-4 et l’interleukine-5), stimulent une hyper production d’IgE et d’IgG, produisant une exacerbation des symptômes sans pour autant protéger de l’infection fongique [431].



Les cellules NK jouent un rôle central dans la défense de l’hôte contre les Candida en fournissant aux PMN des signaux d’activation via des cytokines spécifiques [422].


Même si les NK sont incapables de tuer les Candida in vitro [423], une étude sur l’animal a montré que ces cellules pouvaient se substituer aux cellules T pour l’activation des phagocytes [424].



Rôle des facteurs humoraux.


Le rôle des anticorps dans la résistance à la candidose est très controversé. Dans une étude récente portant sur plus de cent patients et analysant la concentration d’anticorps anti-Candida dans la salive des sujets VIH+ avec ou sans candidose buccale, aucune différence n’a été mise en évidence ce qui suggère que les anticorps ne joue qu’un rôle mineur, voir aucun rôle, dans la lutte contre les Candida [425].


Une autre étude qui s’intéressait spécifiquement au niveau d’anticorps (dans la salive et le sérum) dirigés contre des antigènes liés à l’adhésion (mannoprotéines) et à l’invasion des tissus (Sap 1 et Sap 6) chez les patients VIH+ trouva que le niveau de ces anticorps protecteurs était plus élevé chez les sujets présentant une candidose buccale [426]. Les auteurs expliquent le manque de protection fourni par ces anticorps par le fait qu’il existe une quantité seuil de champignon au-delà de laquelle les anticorps ne sont plus efficaces.


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© Frédéric Born - Médecin-dentiste - Lausanne