Les candidoses
7. Prophylaxie et traitements
Même si le passage du commensalisme à la candidose est influencé par le degré de virulence de l’espèce ou de la souche considérée, il est largement accepté que l’hôte joue un rôle crucial dans le développement de l’infection. Les Candida sont des pathogènes strictement opportunistes et ne peuvent causer une maladie que lorsque les défenses de l’hôte sont déficientes. C’est pour cette raison que les candidoses ont de longue date été considérées comme « la maladie de l’homme malade » [552].
Avant de prescrire un traitement antifongique, il faut donc, si possible, supprimer les facteurs responsables de cette infection opportuniste.
Facteurs favorisant la candidose buccale
a) Facteurs intrinsèques
1) Déficits immunitaires.
Les déficits de l’immunité cellulaire qu’ils soient physiologiques, congénitaux ou aquis favorisent les candidoses, qu’elles soient superficielles ou profondes [553, 554].
Immunodépression physiologique: les nouveaux-nés et les personnes âgées sont des populations à risque.
La candidose buccale chez le nouveau-né est le plus souvent aquise intrapartum par contact avec la muqueuse vaginale contaminée par des Candida [555, 556].
La candidose oro-pharyngée est 35 fois plus fréquente chez le nouveau-né dont la mère est atteinte de candidose vaginale que chez le nouveau-né dont la mère est saine [557]. Environ 20% des nouveaux-nés dont la mère présente une culture positive pour les Candida lors d’un prélèvement vaginal sont positifs pour une culture sur prélèvement buccal et plus de 10% développeront une candidose buccale [558].
Les Candida peuvent également être transmit par contact avec le revêtement cutané (seins, mains) de la mère, par les tétines de biberons insuffisament nettoyées ou par l’alimentation. L’incidence de la candidose buccale chez le nouveau-né varie de 1% à 37% selon les études et est plus élevée chez les enfants nourris au biberon comparativement à ceux nourris au sein [559].
L’immaturité des défenses immunitaires et l’établissement encore incomplet de la flore du système digestif sont probablement les principales raisons pour lesquelles la candidose touche fréquement les nouveaux-nés alors qu’elle est déjà beaucoup plus rare chez les enfants âgés de quelques mois [555, 556].
La candidose buccale est rare durant la première semaine de vie; le pic de prévalence étant observé à 4 semaines (14,1%) [560].
Avec le temps, l’individu voit son système immunitaire devenir moins performant [563-566]. Il souffre de multiples affections liées à l’âge et certaines maladies ou le traitement de ces maladies prédispose à d’autres maladies. Pour cette raison, il est difficile d’isoler les effets strictements liés à l’âge parmi les multiples autres co-facteurs, particulièrement dans le cas d’un pathogène opportuniste.
Il est néanmoins généralement considéré que la colonisation de la cavité buccale par des levures pathogènes opportunistes augmente avec l’âge [561] même s’il existe aucune étude permettant d’éliminer complètement l’influence d’autres facteurs favorisant souvent présents chez les patients âgés comme le port fréquent de prothèses dentaires amovibles, l’hyposialie, la baisse de l’hygiène buccale et les autres pathologies ainsi que les médicaments qui y sont associés.
Selon une étude de Lockhart et al (1999) portant sur 93 sujets de plus de 60 ans, la fréquence et l’intensité de la colonisation augmente avec l’âge, indépendamment de port de prothèse amovible. Le nombre d’espèces différentes de Candida rencontrées dans la cavité buccale de ces sujets augmente également avec l’âge avec une émergence de C. glabrata dans le groupe des plus de 80 ans.
Une différence significative a également été relevée dans la fréquence de portage entre hommes et femmes sans prothèse: dans les trois groupes d’âge les hommes étaient plus souvent porteurs de Candida que les femmes. Il reste toutefois à déterminer si cette différence est due à une déterioration plus rapide des défenses naturelles chez l’homme ou à une meilleure hygiène buccale chez la femme [562].
Immunodépression congénitale.
Les Déficits Immunitaires Primitifs (DIP) constituent un ensemble hétérogène d'affections caractérisées par une insuffisance primitive des moyens de défense contre les micro-organismes. Ils regroupent actuellement environ 100 maladies héréditaires différentes et peuvent, selon l’OMS [567], être scindés en quatre groupes: les Déficits de l'Immunité Humorale (DIH) qui représentent 70% des DIP, les Déficits de l'Immunité Cellulaire (DIC) qui en représentent 15 %, les Déficits de l'Immunité Non Spécifique (DINS) (cellules phagocytaires et complément) et des déficits immunitaires associés à d'autres affections.
Toutes ces affections peuvent, à des degrés divers, favoriser les candidoses buccales mais la résistance aux Candida est particulièrement diminuée lorsque l’affection touche à la quantité et/ou à l’efficacité des lymphocytes T-CD4+ comme dans les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) [568], le déficit en MHC-II [469] ou le syndrome de DiGeorge [470].
L’immunodépression aquise.
Le SIDA, les anomalies thymiques, les hémopathies malignes et la sarcoïdose peuvent augmenter la susceptibilité du sujet à la candidose buccale.
Le SIDA.
La candidose buccale représente l’infection opportuniste la plus fréquente au cours de l’infection à VIH. Elle peut être très précoce et survenir pendant la période de séroconversion. Ses récidives sont fréquentes et, avec la progression du déficit immunitaire, elles augmentent en intensité.
Toutes les formes de candidoses buccales sont observées mais la différence entre formes aiguës et formes chroniques n’est pas aussi tranchée qu’habituellement. Le muguet et les formes diffuses sont très fréquentes alors qu’en dehors d’un déficit immunitaire ces formes sont rares, la candidose se présentant alors le plus souvent sous la forme en foyer [571].
Depuis l’introduction des thérapies antiretrovirales hautement actives (highly active antiretroviral therapy: HAART) pour l’infection à VIH, le taux de candidoses oro-pharygées et oesophagiennes a diminué même si le taux de colonisation asymptomatique semble rester stable [572].
On considère néanmoins qu’environ 90% des patients infectés par le VIH développeront une candidose oro-pharygées durant leur maladie et qu’au moins 75% d’entre eux souffrent d’une candidose oesophagienne associée [580].
Les pathologies tumorales.
Les pathologies tumorales et leur traitement (chimiothérapie et radiothérapie) conduisent, la plupart du temps, à une immunodépression importante [573, 574]. De plus, on constate souvent une perte d’intérgité de la muqueuse buccale et une destruction plus ou moins marquée des structures avoisinantes comme les glandes salivaires, les bourgeons du goût, le parodonte. Ceci entraîne des ulcérations buccales et une hyposialie associée à un déséquilibre de la flore buccale [575, 576].
De plus, chez ces patients, les infections intercurrentes sont traitées avec des antibiotiques à large spectre qui favorisent également les candidoses buccales [577].
Les Candida sont responsables d’environ 50% des infections buccales se produisant durant les chimiothérapies anti-leucémiques et de près de 60% des infections buccales chez les patients traités par médicaments antinéoplasiques pour des tumeurs solides [577].
Environ 50% des patients présentant un cancer de la tête et du cou sont colonisés par des Candida avant le début du traitement. La prévalence augment à 70% durant la radiothérapie et persiste à un niveau élevé durant des mois après la fin du traitement [578]
2) Facteurs endocriniens.
La grossesse.
La grossesse est caractérisée par une immunodépression relative caractérisée par une prédominance de la réponse cellulaire anti-inflammatoire qui permet une certaine tolérance aux antigènes fœtaux [581-583].
Durant la grossesse, la réponse de type Th2 (par exemple IL-10) et Th3 (par exemple TGF-β) est augmentée [584] pendant que la réponse de type Th1 (par exemple IL-12 ou IFN-γ), potentiellement dangereuse pour le fœtus, est diminuée [585]. Or on sait qu’une réponse immunitaire à prédomminance Th2 favorise de nombreuses infections, dont celles causées par des champignons [586].
Ce sont les hormones maternelles comme la progesterone, le cortisol, la noradrénaline et la 1α, 25-dihydroxyvitamine-D3 qui sont responsables de l’immunomodulation durant la grossesse [587] et l’on considère que le profil des cytokines se rééquilibre dans les 3 à 6 semaines post-partum [585]
Dans une étude parue en 2006 qui comparait la santé buccale de deux groupes de 100 femmes, le groupe des femmes enceintes présentait une incidence de candidose buccale de 15% alors que dans le groupe contrôle, l’incidence n’était que de 5% [588].
La prise de contraceptifs oraux.
L’association entre contraception orale et candidose vulvo-vaginale a de longue date été sujette à discussion, certaine étude trouvant une association claire et d’autre pas [589, 590].
Actuellement encore, le sujet ne semble pas tranché, les résultats variant selon les populations étudiées et les substances anticonceptionnelles utilisées [591, 592].
Malgré le manque de preuve, la prise de contraceptif oraux est classiquement considérée comme un facteur de risque pour la candidose vaginale par action dépressive de la progesterone sur le lymphocyte T et les neutrophiles [593].
Le diabète.
C’est un fait établi que les diverses espèces de Candida sont plus fréquemment isolées dans la cavité buccale des sujets diabétiques que des sujets sains [593], le portage de Candida buccal atteignant 77% chez les diabétiques insulino-dépendants [594].
Plusieurs facteurs ont été associés avec la quantité de levures buccales tels que le type de diabète, la durée de la maladie et le contrôle de la glycémie [593, 595].
Le mécanisme exact par lequel le diabète prédispose à la colonisation orale par les Candida n’est pas encore très clair. Il est cependant établi que la concentration de glucose salivaire est plus élevée chez le diabétique que chez le sujet sain, la concentration salivaire étant clairement corrélée avec la glycémie [598]. Le glucose salivaire permet la glycosylation de protéines à la surface des cellules épithéliales de l’hôte durant les pics de glycémie [599] et on pense que l’augmentation de ces résidus glycosylés augmente le nombre de récepteurs pour les Candida.
Cependant, une revue attentive de la littérature permet d’affirmer que, malgré le fait que le portage de Candida soit augmenté chez le sujet diabétique, la prévalence de la candidose buccale (symptomatique ou non) n’est pas significativement augmentée chez les sujets diabétiques comparativement aux sujets sains [596, 597].
Selon Quirino et al (1995) la plupart des manifestations buccales du diabète sont en rapport avec des facteurs locaux sans rapport avec la maladie [600].
En définitive, selon Soysa et al (2006) [597], puisque il faut une quantité seuil de Candida dans la cavité buccale pour déclencher une candidose, les patients diabétiques sont plus à risque que les autres. Il faut cependant accorder une égale attention aux différents facteurs locaux et systémique qui jouent ensemble un rôle cumulatif.
Autres maladies endociniennes.
La candidose cutanéomuqueuse chronique (ou granulome à candida) est une affection rare, le plus souvent liée à une polyendocrinopathie de type 1 avec hypoparathyroïdie, insuffisance surénalienne et diabète.
3. Facteurs nutritionnels.
On a constaté depuis longtemps qu’une diète riche en hydrate de carbone favorise la colonisation de la cavité orale par les Candida [601].
Pizzo et al (2000) [602] ont montré que l’augmentation maximum de l’adhésion de C. albicans était obtenue dans un milieu riche en saccharose alors qu’un milieu riche en glucose favorisait l’adhésion de C. tropicalis et C. krusei. Le maltose et le fructose augmentent également la capacité d’adhésion de ces Candida mais dans une moindre mesure.
Ils ont également remarqué que le sorbitol n’augmente pas l’adhésion alors que le xylitol la réduit de manière significative.
Le déficit en fer contribue à la baisse de l’immunité cellulaire par diminution de l’activité bactéricide des PMN, à une réponse inadéquate de l’immunité humorale et à des anomalies épithéliales qui ensemble peuvent favoriser les candidoses buccales chez les sujets anémiques [603, 604].
La vitamine B12 et le folate sont les plus importants cofacteurs impliqués dans la synthèse de l’ADN. Chez le sujet carencé, on constate des anomalies leucocytaires et plaquettaires et des changements particulièrement marqués au niveau de l’épithélium buccal et gastro-intestinal à cause de leur renouvellement rapide [605].
Comme d’autres co-facteurs, les carences nutritives ne sont pas suffisantes pour causer une candidose mais peuvent les favoriser [606].
4. L’hyposiale.
La malfonction des glandes salivaires peut favoriser la candidose buccale par différents mécanismes.
La diminution du flux salivaire provoque [607,608]:
a) Une baisse de l’action « lavante » due au débit diminué, un faible flux salivaire interfèrant moins avec l’adhésion des levures.
b) une diminution de l’activité antifongique de la salive par une diminution des constituants à disposition comme le lysosyme et la lactoperroxydase.
c) une réduction de pH de la bouche, cette acidification du milieu buccal est favorable à la croissance des Candida.
L’hyposiale peut être causée par des maladies auto-immunes tel que le syndrome de Sjögren ou le lupus erythémateux, par des dysfonctions hormonales tel qu’un diabète non contrôlé ou une malfonction thyroïdienne ou par des atteintes neurologiques telles que la maladie de Parkinson ou la dépression [609].
L’involution sénile des glandes salivaires provoque également une baisse du flux [610].
b) Facteurs extrinsèques ou iatrogènes
1. Les antibactériens.
Les antibiotiques à larges spectres modifient l’équilibre biologique de la flore buccale saprophyte au profit des levures qui peuvent alors proliférer. Le risque augmente avec la durée de l’administration [338]. Une modification de la flore favorisant les candidoses buccales est également causée par l’usage régulier de certains bains de bouche antiseptiques [15].
Il est à noter que la chlorhexidine peut être utilisée sans risque puisque son spectre d’activité s’étend sur un grand nombre de micro-organisme y compris les Candida [611, 612]. Son efficacité lui permet même d’être proposé comme complément aux traitements antifongiques classiques [613].
2. Les traitements immunosuppresseurs.
La corticothérapie topique ou systémique, les différents médicaments immunosuppresseurs ainsi que la chimiothérapie antitumorale provoquent une baisse de l’immunité favorable au développement des Candida.
3. Les hyposialies exogènes.
Elles relèvent de plusieurs étiologies, apparaissant après une radiothérapie cervico-faciale [614, 615], au cours d’un traitement médicamenteux [616, 617] ou dans le cadre d’une réaction du greffon contre l’hôte [618, 619]. Elles ont les mêmes conséquences que les hyposialies endogènes.
4) Prothèses dentaires amovibles.
La candidose sous-prothétique est considérée comme la forme la plus courante de candidose, on rapporte des prévalences allant de 10% à 75% [620].
Le recouvrement de la muqueuse buccale par une prothèse crée les conditions favorables à la croissance des Candida avec une micro-aérobie et un pH faible. En effet, la stabilité des prothèses supérieures est assurée par effet de ventouse: la muqueuse palatine, isolée du reste de la cavité buccale, n’est plus en contact avec le flux salivaire [468].
De surcroît, l’irritation causée par l’enfoncement de la prothèse crée des micro-brèches dans la muqueuse buccale, facilitant sa colonisation [469].
Les traitements
Après avoir tenté de supprimer les facteurs favorisants, il convient d’instaurer une hygiène stricte avec brossage des dents et de la langue après chaque repas.
La prothèse dentaire amovible sera brossée et désinfectée chaque jour dans une solution de chlorhexidine et laissée au sec durant la nuit [621]. La désinfection en plus du brossage est nécessaire à cause de la porosité de la résine qui rend impossible une élimination en profondeur des Candida par un simple nettoyage mécanique.
Après désinfection, la prothèse doit être parfaitement séchée ce qui complète l’action antifongique [622]. Idéalement, le patient laisse la prothèse à l’air libre durant toute la nuit. Si cela est impossible, pour des raisons sociales par exemple, il la séchera parfaitement avec un sèche-cheveux en insistant particulièrement sur l’intrados.
Selon des données récentes, l’ingestion de probiotiques (bactéries qui font partie de la flore intestinale normale et participent à la digestion comme les Lactobacillus et les Bifidobacterium) permettent de réduire la quantité de Candida. Voir Les probiotiques et la santé buccale.
Les traitements antifongiques
Les antifongiques efficaces contre les Candida comprennent deux classes de produits naturels (les polyènes et les échinocandines) et quatre familles de molécules synthétiques (les allylamines, les azolés, la flucytosine et les morpholines).
Il faut ajouter une nouvelle classe d’antifongiques prometteurs: les sordarines et un antiseptique à large spectre, très efficace contre les Candida, la chlorhexidine.
Principales classes d’antifongiques
1) Les polyènes.
Ce sont des antifongiques naturels produits à partir d’extraits de cultures d’actimomycètes du genre Streptomyces.
a) L’amphotéricine B.
L’amphotéricine B est un polyène macrolide isolé de Streptomyces nodosus au début des années 1950. Cette molécule agit en se liant à l’ergostérol de la paroi du champignon ce qui perturbe la perméabilité sélective de la membrane.
A faible dose, seules de petites molécules et des ions quittent la cellule, les dommages sont réparables, l’effet est fongistatique. A forte dose, de grosses molécules sont perdues, entraînant la mort de la cellule.
L’Amphotéricine B possède un spectre d’activité très large sur les champignons filamenteux et sur les levures, en particulier du genre Candida, à l’exception de C. lusitaniae [694] et de C. guilliermondii [695] chez qui on décrit des résistances in vitro.
L’amphotéricine B est très peu absorbée au niveau du tractus digestif et est donc bien tolérée. Il doit rester le plus longtemps possible au contact de la muqueuse buccale avant d’être avalé permettant ainsi de traiter une éventuelle candidose digestive associée. Il peut être utilisé en administration orale sous forme de comprimés à sucer, de suspension ou de pommade.
En plus de son effet fongicide, l’amphotéricine B inhibe, à faible concentration, l’adhésion de C. albicans sur l’épithélium buccal ainsi que la formation de tube germinatif [625].
Les comprimés à sucer, souvent dosés à 10 mg (p.ex. Ampho-Moronal®), sont réservés au traitement des candidoses buccales. La posologie est de 4 comprimés par jour à garder le plus longtemps possible dans la bouche. La durée du traitement est d’au moins 2 semaines.
La suspension permet de traiter la candidose buccale ainsi que la candidose digestive associée. Elle est souvent dosée à 100 mg/ml (p.ex. Ampho-Moronal®) et la posologie est de 4 prises de 1ml par jour, après les repas, durant deux semaines [236, 626].
b) La nystatine.
Ce polyène a été isolé de Streptomyces noursei dans les années 1950. Son mode d’action est le même que l’amphotéricine B, elle est aussi fongistatique ou fongicide selon la concentration. Elle n’est utilisée que par voie orale en raison de sa forte toxicité par vois parentérale.
Cette molécule est la plus utilisée pour le traitement des candidoses superficielles. Lors de candidoses de la cavité buccale et de l’oesophage, la posologie est de 1 ml (100’000 U.I.) 4 fois par jour (p.ex. Mycostatine® Suspension) durant 7 jours au minimum mais durant plusieurs jours après la guérison clinique.
Lors de candidoses du tractus gastro-intestinal, du colon ou de la région ano-rectale prescrire 5–10 ml (500’000 à 1 million U.I.) 3 fois par jour durant 7 jours [236].
2) Les azolés
Ces substances synthétiques sont classées en deux groupes: les imidazolés dont le noyau azolé contient deux atomes d’azote (clotrimazole, miconazole, ketoconazole, econazole, fenticonazole, isoconazole, sulconazole, tioconazole) et les triazolés dont le noyau contient trois atomes d’azote. .
On distingue les triazolés de première génération (fluconazole et itraconazole) et ceux de seconde génération (voriconazole et posaconazole).
Les azolés perturbent la synthèse de l’ergostérol en interagissent avec le cytochrome P-450 membranaire, inhibant ainsi la déméthylation du C-14 du lanostérol. Ceci provoque une baisse de la quantité d’ergostérol ainsi que l’accumulation de stérols aberrants et toxiques dans la membrane cellulaire.
Les azolés ont un effet supplémentaire: ils interfèrent au niveau des mitochondries avec des enzymes oxydatives créant une accumulation de peroxyde d’hydrogène dans la cellule fongique conduisant à sa mort. La toxicité sélective des azolés est due à leur affinité sélective pour les cytochromes P-450 fongiques au détriment des cytochromes P-450 des mammifères 627,628 .
La résistance aux azolés des différentes espèces de Candida a fait l’objet de nombreux travaux. Les différentes espèces montrent une sensibilité intrinsèque variable aux azolés. Parmi les souches sauvages (n’ayant pas eu de contact avec des antifongiques), le gradient de sensibilité est le suivant: C. parapsilosis> C. albicans> C. tropicalis> C. glabrata> C. krusei [4].
Clotrimazole.
Le clotrimazole possède un large spectre d’action aussi bien contre les Candida que contre les staphylocoques. Il est principalement utilisé pour le traitement des candidoses superficielles buccales, vaginales ou cutanées 626.
Il est particulièrement efficace pour traiter la candidose oro-pharyngée chez le sujet séropositif 629 et chez le reçeveur d’une transplantation rénale 630. Il est beaucoup utilisé aux Etats-Unis sous forme de crème pour traiter les cheillites angulaires à cause de son spectre d’activité étendu aux staphylocoques 629.
On le trouve en Suisse sous forme de crème et de gélules vaginales (p.ex. Corisol® Crème et Corisol® 3) 236.
Miconazole.
Comme le clotrimazole, le miconazole a un large spectre d’activité incluant les Candida et quelques bactéries Gram-positive comme les staphylocoques. Ceci le rend efficace dans le traitement des cheilites angulaires lorsque l’on soupconne une association champignons-bactéries 631.
Le miconazole est efficace sur tous les types de candidoses buccales. De faible concentration sont déjà capables d’empêcher l’adhésion des Candida aux cellules épithéliales 632 et d’inhiber la formation de tubes germinatifs 633.
Son application sous forme de laque dans l’intrados des prothèses est particulièrement efficace pour le traitement des candidoses sous-prothétiques 634, il est également disponible sous forme de gel (p.ex. Daktarin® Teinture et Daktarin® Gel oral).
Son emploi systémique est toutefois peu répendu à cause de sa toxicité qui lui font préférer le kétaconazole et le fluconazole.
Kétoconazole.
Le kétoconazole est efficace contre de nombreux champignons et levures mais ne possède pas de propriété bactéricide 631.
Contrairement aux autres imidazolés, le kétaconazole est rapidement absorbé après son administration orale. Pour autant que le pH gastrique soit acide, le pic de concentration plasmatique est atteint 1 ou 2 heures après l’administration.
Ses nombreux effets secondaires (nausée, vomissement, hépatotoxicité, néphrotoxicité, interactions médicamenteuses, etc.) rendent son utilisation délicate. Néanmoins, son efficacité est reconnue pour le traitement des sujets séropositifs pour le VIH 635.
Econazole.
Sa structure chimique est très proche de celle du miconazole. Il est utilisé pour traiter les affections mycosiques de la peau (p.ex. Pevaryl® Crème) ou les mycoses vaginales et les balanites mycosiques (p.ex. Gyno-Pevaryl®)
Fenticonazole.
Est proposé pour les mêmes indications que l’econazole mais n’est pas disponible en Suisse.
Isoconazole.
Est indiqué pour les mycoses superficielles de la peau et pour les mycoses de la région génitale (p.ex. Travogen®)
Sulconazole.
Est proposé pour les mêmes indications que l’econazole mais n’est pas disponible en Suisse.
Tioconazole.
Le tioconazole (p.ex. Trosyd®) possède un large spectre d’activité aussi bien contre les levures, les dermatophytes et les bactéries Gram positives ce qui le rend plus efficace que de nombreux autres azolés pour traiter les mycoses de la peau surinfectées par des bactéries comme les mycoses des pieds [650].
Triazolés de première génération.
Ils ont des propriétés pharmacologiques un peu différentes des imidazolés.
L’itraconazole est lipophile et nécessite, comme le kétaconazole, un pH acide pour être ionisé. Il est donc fortement lié aux protéines plasmatiques et est éliminé par le foie. Au contraire, le fluconazole est soluble dans l’eau et ne nécessite donc pas un pH gastrique bas pour être absorbé. Il est peu lié aux protéines plasmatiques et est éliminé par les reins 626.
Fluconazole.
Le fluconazole est un antifongique à large spectre très actif contre C. albicans mais moins contre les Candida non-albicans. Les espèces les plus résistantes au fluconazole sont C. krusei et C. glabrata 636-638.
Le Fluconazole peut être administré per os ou par IV (p.ex. Diflucan®). Suite à son administration orale, il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures et sa demi-vie est particulièrement longue (entre 27 et 37 heures) 627.
Utilisé depuis la fin des années 1980, l’effet du fluconazole est bien documenté. Il est efficace pour traiter les candidoses buccales chez les sujets VIH+ 639, chez les patients ayant subit une greffe de moelle osseuse 640, chez les cancéreux 641, chez les patients souffrant de leucémie aigüe 642 mais aussi pour le traitement de la candidose chronique sclérosante 643
Bien que le fluconazole ait moins d’affinité pour le cytochrome P-450 des mammifères que le kétaconazole, il interagit tout de même avec de nombreux médicaments comme les sulfonylurées (risque d’hypoglycémie) ou les anticoagulants (potentialisation de l’effet).
Pour le traitement de la candidose oro-pharyngée, la posologie est de 50 à 100 mg par jour, per os, durant deux semaines [236]
Itraconazole.
L’itraconazole est une substance lipophile, bien absorbée après son administration orale et efficace contre un large spectre de levures comprennant C. albicans, C. krusei et C. glabrata [644].
Pour autant que le pH gastrique soit acide, l’absorbtion est rapide et le pic plasmatique est obtenu en 2 à 4 heures. L’itraconazole est lié aux protéines plasmatiques à plus de 99% et est métabolisé par le foie.
L’itraconazole (p.ex. Sporanox® Oral Solution) est la substance de choix pour traiter les candidoses causées par des Candida résistant au fluconazole [645, 646].
Dans une étude portant sur des sujets VIH+ souffrant de candidose oro-pharyngée résistante au fluconazole, Eichel et al (1996) ont démontré que l’administration d’itraconazole per os (entre 200 et 800 mg par jour) permettait la guérison ou une amélioration significative chez 36 patients sur 40 [647].
Pour le traitement des candidoses buccales, Smith et al (1988) ont montrés que les patients traités à l’itraconazole (200 mg/j) avaient une plus longue période de rémission que ceux traités au kétaconazole [648]. De son côté, Blatchford (1990) à trouvé que l’itraconazole produisait plus rapidement ses effets et garantissait une durée de rémission plus longue que le clotrimazole [649].
Comme le fluconazole, l’itraconazole interagit avec de nombreux médicaments. Les effets indésirables touchent près de la moitié des patients, les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements) sont les plus fréquents.
De plus, l’itraconazole possède un effet inotrope négatif ce qui le contre-indique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
La posologie est de 200 mg/j (réparti en deux prises) pendant deux à trois semaines [236].
Triazolés de seconde génération.
Voriconazole.
Commercialisé pour la première fois en 2002, le voriconazole est un dérivé du fluconazole. Il possède une importante activité contre les souches de Candida albicans résistantes aux azolés aussi bien que contre les souches d’Aspergillus résistantes à l’amphotéricine B [651].
Le voriconazole est indiqué pour le traitement des aspergilloses invasives, des candidémies chez les patients non neutropéniques, des candidoses oesophagiennes et des candidoses disséminées.
Il est disponible pour administration oral ou IV (p.ex. Vfend®) et possède une excellente biodisponibilité (90%) [652].
Comme les autres azolés, le voriconazole interagit avec les médicaments qui sont des substrats du cytochrome P-450 3A4 (terfenadine, cisapride, astemizole, etc.) augmentant leur niveau plasmatique. Son emploi doit être évité chez les patients traités par la phénytoïne, la ritonavir, la rifabutine, le sirolimus, etc. [236].
Posaconazole.
Le posaconazole est un analogue de l’itraconazole commercialisé en 2005 [653]. Il est actif contre les Candida résistants aux anciens azolés [654], contre Cryptococus néoformans [655], contre les Aspergillus [656], contre les Rhizopus [657] et contre d’autres champignons opportunistes [658].
Le posaconazole (p.ex. Noxafil®) est uniquement disponible en suspension orale. Il est aussi efficace que le fluconazole pour le traitement des candidoses oropharyngées [659] et est proposé en Suisse pour la prévention des infections fongiques invasives chez les patients à risques [236] mais n’a pas pour l’heure reçu d’autorisation de mise sur le marché pour le traitement des candidoses.
Ravuconazole.
Le ravuconazole est actuellement en phase de test. Il est très actif in vitro contre de nombreuses espèces de champignons dont C. albicans [660]. L’efficacité du ravuconazole est supérieure à celle du fluconazole pour le traitement de la candidose oesophagienne chez les sujets séropositif pour le VIH [661].
3) Les échinochandines.
Cette nouvelle classe d’antifongiques fait partie des polypeptides. Ce sont des métabolites lipopeptidiques formés par fermentation par différents champignons comme Zalerion arboricola ou Aspergillus nidulans var. echinulatus [662].
Leur mode d’action est différent de celui des autres antifongiques: ils agissent par inhibition de la β-(1,3)-glucane synthétase, enzyme impliquée dans la synthèse des glucanes de la paroi des champignons.
Cette enzyme est présente chez de nombreux pathogènes comme les Candida et les Aspergillus mais est absente chez les mammifères ce qui explique sa faible toxicité pour l’Homme. La dépletion en glucane fragilise la paroi et aboutit à une instabilité osmotique qui mène à la mort cellulaire [663].
La famille des échinocandines comprend trois substances: la capsofungine, la micafungine et l’anidulafungine. Leur principal inconvénient est leur prix élevé.
La caspofungine.
Même si son efficacité in vitro est bonne, des études ont mis en évidence l’existence de souches de C. parapsilosis, de C. glabrata et de C. albicans résistantes à la capsofungine [664-666].
La capsofungine a peu d’effets secondaires. Ils sont principalement limités à de la fièvre, des maux de tête, des nausées, des vomissements. Il n’existe pratiquement aucune interaction avec les autres médicaments [236].
Il n’est disponible que pour une administration IV (Cancidas®) pour les patients souffrant de candidose oropharyngée ou oesophagienne ne répondant pas aux autres antifongiques [667-669] ou pour le traitement empirique d’infections fongiques présumées à Candida ou à Aspergillus chez les patients neutropéniques fébriles [236].
La micafungine.
La micafungine possède le même spectre d’activité que la caspofungine. Son efficacité pour le traitement de la candidose oesophagienne a été démontrée dans plusieures études [670-672].
Un produit est disponible aux USA (Micamine®) depuis 2005. Il est indiqué dans les oesophagites à Candida et en prophylaxie chez les patients en vue d’une greffe de moelle [4].
L’anidulafungine.
Son mode d’action est le même que les autres membres de la famille. Au contraire des autres échinocandines qui ont des demi-vie d’environs 10h, l’anidulafungine est lentement dégradée plutôt que métabolisée, sa demi-vie est comprise entre 25 et 42h [674].
Cette molécule est hautement active contre de nombreux Candida y compris ceux résistants aux azolés (comme C. krusei) ou ceux résistants à l’AmB (comme C. lusitaniae) ou aux autres échinocandines (comme C. parapsilosis) [675].
Une étude parue en 2007 démontre que le taux de guérison en plus important pour les patients souffrants de candidose invasive traitée avec l’anidulafungine (75%) qu’avec le fluconazole (60%) [676].
Cette substance, agréée en 2007, est disponible en Europe sous le nom d’Ecalta® et est réservée au traitement des candidoses invasives chez les patients adultes non neutropéniques [677].
4) Les Pyrimidines.
La 5-fluorocytosine ou 5-FC est un dérivé fluoré de la pyrimidine. Les cellules des agents pathogènes sensibles sont capables de fixer la 5-FC (bien tolérée) et de le désaminer en 5-fluoro-uracile (5-FU) toxique grâce à une cytosine désaminase spécifique, absente chez les mammifères. Son action s’exerce sur la synthèse protéique par subsitution du 5-FU à l’uracile dans l’ARN fongique et par une altération de la biosynthèse de l’ADN fongique par inhibition de la thymidylate synthétase.
En pratique, 3 à 7% des souches de C. albicans et 10 à 20% de C. lusitaniae sont résistantes à la 5-FC [4].
La demi-vie de la 5-FC est assez courte (4 à 6 heures) ce qui justifie 4 administrations quotidiennes.
La 5–FC est disponible en Suisse uniquement en solution pour perfusion (Ancotil®). Son utilisation est limitée au cas de candidose invasive. Les effets secondaires sont nombreux et parfois graves (arrêt cardiaque, dyspnée, hémorragies gastro-intestinales, atteinte hépatique, agranulocytose, etc.) [236].
Hormis les effets secondaires, le principal inconvénient de la 5-FC est l’apparition de souches résistantes. C’est la raison pour laquelle il ne devrait pas être utilisé en monothérapie mais toujours associés, par exemple à l’amphotéricine B [4].
5) Les allyamines.
Les allylamines, comme la terbinafine et la niftifine est une famille de molécules qui bloquent la biosynthèse de l’ergostérol par inhibition de la squalène époxydase [678].
La terbinafine est très active contre les dermatophytes du genre Trichophyton mais aussi contre les Candida notamment les souches résistantes aux azolés [679, 681].
La terbinafine est disponible sous forme de crème pour le traitement des candidoses cutanées (par exemple Lamisil® Crème). Lorsque l’affection est très étendue, le traitement est systémique avec l’administration de comprimés (p.ex. Lamisil® Comprimés). La posologie est de 250 mg par jour durant 2 à 4 semaines.
Les effets secondaires sont fréquents: maux de tête, troubles gastro-intestinaux (sensation de réplétion, perte d’appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales légères, diarrhée), arthralgies, myalgies et éruptions cutanées [236].
6) Les morpholines.
L’amorolfine est le seul représentant de cette famille actuellement utilisé chez l’Homme. Il inhibe la synthèse de l’ergostérol en inhibant deux enzymes: la Δ-14-réductase et la Δ-7,8-isomérase.
L’amorolfine (Loceryl®), habituellement utilisé sous forme de vernis à ongles pour le traitement des onychomycoses, semble efficace pour le traitement des candidoses sous-prothétiques. Selon les résultats obtenus par Milillo et al (2005), l’application de vernis contenant 5% d’amorolfine sur les prothèses durant 6 mois permet d’éliminer les Candida chez pratiquement tous les patients.
Cette méthode paraît très prometteuse puisque la thérapie ne demande aucune compliance du patient, l’application n’a lieu qu’une ou deux fois par semaine et peut être réalisée par un tiers. De plus, les effets secondaires semblent absents [680].
7) Les sordarines.
Ce métabolite fongique a été isolé de Sordaria araneosa en 1971 [682] et est actif contre de nombreux champignons dont C. albicans [683].
Il agit en inhibant la synthèse des protéines par action sur le ribosome [684]. Il bloque la transcription de C. albicans, de C. tropicalis et de C. kefyr mais ne montre pas d’activité contre C. krusei, C. glabrata et C. parapsilosis. De nombreuses recherches sont en cours sur cette famille de molécules qui devraient déboucher rapidement sur des applications cliniques [685, 686].
8) La chlorhexidine.
Dès son introduction dans les années 1970, la chlorhexidine a été proposée pour le traitement des candidoses buccales [688]. Son utilisation régulière induit rapidement la coloration brunâtre des dents et du dos de la langue ainsi qu’une altération du goût.
On utilise généralement une solution à 0,2% de gluconate de chlorhexidine pour le rinçage buccal alors qu’une solution à 2% est recommandée pour la désinfection de la prothèse amovible, si possible durant toute la nuit [626].
La chlorhexidine agit de deux façons: comme fongicide, même à très faible concentration [688] et en inhibant l’adhésion des Candida aussi bien sur les substrats organiques qu’inorganiques [689-691].
Grâce à cette double action particulièrement efficace, la chlorhexidine a été proposée comme alternative ou comme complément aux antifongiques classiques [613, 692].
Il faut noter que la chlorhexidine ne doit pas être utilisée simultanément avec la nystatine. En effet, ces deux composés forment alors un complexe inactif [693].
Indications thérapeutiques
Il convient dans tous les cas de rechercher les facteurs favorisants et de les contrôler. L’anamnèse et l’examen clinique devra tenter de détecter d’éventuels foyers extra-buccaux.
En cas de lésions buccales débutantes ou peu avancées, il convient de prescrire en première intention un antifongique local, par exemple un polyène tel que la nystatine (Mycostatine®) ou l’amphotéricine B (Ampho-Moronal®) par voie orale ou encore un azolé comme le miconazole (Daktarin® Gel oral).
L’application doit être faite en dehors des repas, trois à quatre fois par jour. Les produits doivent rester en contact de la muqueuse buccale au moins trois minutes. Une durée de 7 à 14 jours est préconisée.
En cas de rechute ou de lésions plus avancées et surtout chez le patient immunodéprimé, un traitement systémique est indiqué. Le fluconazole (Diflucan®), bien toléré, est proposé en première intention, sauf si l’espèce isolée est C. krusei ou C. glabrata. La posologie journalière (50 ou 100 mg) dépend de l’intensité des lésions et du terrain sous jacent. Une prise par jour pendant 7 à 14 jours est proposée.
L’itraconazole en suspension est une autre alternative, à raison de 200 mg par jour répartis en deux prises, pendant deux à trois semaines.
En cas d’échec clinique, le voriconazole, le posaconazole ou la capsofungine sont des alternatives.
En fin de traitement, le patient devra conserver une hygiène scrupuleuse: brossage des dents et de la langue après chaque repas afin de diminuer la charge fongique. Le nettoyage des prothèses dentaires amovibles sera effectué quotidiennement et elles seront conservées au sec durant la nuit.
La réalisation, au minimum une fois par jour, d’un rinçage buccal avec un produit alcalin (une demi-cuillère de bicarbonate de soude diluée dans un demi-verre d’eau) permet de diminuer le risque de récidive.
© Frédéric Born - Médecin-dentiste svmd-sso - Lausanne